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石远凯:聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防

发布时间:2019-11-14

  中性粒细胞减少症是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性毒性,尽管中性粒细胞减少没有临床症状,但与很多临床转归相关,包括发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia,FN)、感染、败血症等相关并发症,最终导致患者死亡风险的增加。FN还可以导致化疗药物剂量降低或周期时间延迟,使患者不能够接受足量、按计划时间的化疗,从而降低化疗效果。

  《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识(2015年版)》推荐肿瘤化疗期间FN风险发生率20%的患者,预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。rhG-CSF通过刺激肿瘤患者体内性粒细胞的增殖、分化,预防和治疗细胞毒类药物导致的中性粒细胞减少症的发生。由于rhG-CSF半衰期短,每个化疗周期需连续使用多次,给临床应用带来诸多不便。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)是rhG-CSF 经聚乙二醇化修饰后的长效剂型,既往的研究已经表明每个化疗周期仅需用药1次即可有效预防中性粒细胞减少症的发生,提高了患者的依从性。

  2012 年,中国第一个PEGrhG-CSF上市,注册临床研究的结果显示,与rhG-CSF 相比,二者疗效和安全性相似。为了进一步研究PEG-rhG-CSF在临床实际应用中,特别是多个化疗周期连续应用的疗效和安全性,由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位,开展了一项多中心、前瞻性、开放性单臂的Ⅳ期临床试验,现将该研究结果报告如下。

  本项临床研究自2013年5月至2016年2月进行,全国30家研究机构共计入组420例受试者。入选标准:1)年龄≥18岁的男性或女性;2)接受多周期化疗的肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性实体瘤患者;3)无明显血液系统疾病;4)入组前Hb≥7.5 g/dL、WBC≥3.0×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥80×109/L;5)无出血倾向;6)无明显心脏、肝、肾功能异常。主要排除标准:1)乳腺癌和淋巴瘤患者;2)难以控制的感染;3)同时正在接受其他临床试验;4)接受过造血干细胞移植或。本临床研究已经获得各参加医院伦理委员会批准,所有入组患者均已签署知情同意书。

  PEG-rhG-CSF患者体质量≥45 kg者给予6 mg/次/化疗周期,体质量45 kg者给予3 mg/次/化疗周期。给药方法及时间:化疗药物给药结束后48 h后皮下注射PEG-rhG-CSF,优先选择两侧手臂的三角肌下缘注射。

  主要包括:1)每个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率和持续时间;2)各化疗周期的3级中性粒细胞减少症的发生率;3)中性粒细胞绝对值(ANC)的动态变化;4)每个化疗周期FN的发生率和持续时间及抗生素使用率;5)不良事件发生率。876977.com,1.3 统计学分析本研究采用SAS FOR WINDOWS软件进行统计学分析。计量资料依据其是否符合或近似正态分布,描述其例数、x±s、中位数、Q1、Q3、最小值及最大值;计数资料描述其频数、比例、百分构成比或率,并计算95%置信区间。假设检验均采用双侧检验,以P0.05为差异具有统计学意义。

  全部420 例患者中,完成2 个周期以上治疗者301例。软件测试工程师前,其中未完成2个周期治疗的受试者包括:自愿终止研究57例(13.57%),失访41例(9.76%),其他原因10例(2.38%),不良事件6例(1.43%),疾病进展或复发3例(0.71%),出现符合终止研究标准的情况2例(0.48%)。使用PEG-rhG-CSF进行初级预防的患者379例,次级预防患者41例。患者基本情况见表1。

  4级中性粒细胞减少症的发生率接受初级预防患者若FN风险发生率20%,包括既往接受化疗或放疗过程中出现持续中性粒细胞减少、肿瘤累及骨髓、近期手术和(或)开放性伤口、年龄>65岁接受足剂量化疗,首个化疗周期就应使用PEG-rhG-CSF进行初级预防。共计379例受试者,其中273例(72.03%)进入符合方案集(PPS)。第1个化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率为4.76%(13/273),第2~4个化疗周期分别为1.83%(5/273)、1.15%(2/174)和2.08%(2/96)。

  第1个化疗周期3级中性粒细胞减少症的发生率为11.36%(31/273),第2~4 个化疗周期分别为6.23%(17/273)、2.87%(5/174)和3.13%(3/96),见图2。接受次级预防入组患者经过1个周期化疗后,出现3/4级中性粒细胞减少症,并计划在后续化疗过程中使用相同的化疗方案,在后续的每个化疗周期使用PEG-rhG-CSF进行次级预防。共计41例受试者,其中28例(73.03%)进入PPS。筛选期4级中性粒细胞减少症的发生率为25.00%(7/28),3级中性粒细胞减少症的发生率为71.43%(20/28)。给予PEG-rhGCSF治疗后,4级中性粒细胞减少症第1个化疗周期下降至3.57%(1/28),后续第2~3个化疗周期分别为0(0/28)和6.67%(1/15)。3级中性粒细胞减少症的发生率第1个化疗周期下降至10.71%(3/28),后续第2~3个化疗周期分别为14.29%(4/28)和0(0/15),见图3。

  以上结果表明,预防性使用PEG-rhG-CSF能够有效降低接受化疗的实体瘤患者3/4级中性粒细胞减少症的发生率,且初级预防的疗效优于次级预防,多周期使用疗效一致。

  接受初级预防的受试者,第1个化疗周期FN发生率为0.73%(2/273),持续时间中1例患者为2d,1例为5d,第2~4个化疗周期FN发生率均为0。接受次级预防的受试者,在筛选期和使用PEGrhG-CSF支持后,FN发生率均为0。

  PEG-rhG-CSF药效维持时间长,每个化疗周期仅需使用1次,可减少患者反复接受注射的痛苦和不便,提高治疗依从性。为了简化治疗,方便临床使用,给药剂量不按照患者体质量计算而采用固定剂量的PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF分布在细胞外间隙,且细胞外液容量不会因体质量增加而成比例增加,因此在较高体质量甚至超重或肥胖的癌症患者化疗后单次给予6 mg 固定剂量的PEG-rhG-CSF与每日1次5 μg/kg的rhG-CSF是等效的;另一种顾虑是对于低体质量患者会影响药物的安全性,比较分析不同体质量组包括骨痛在内的不良事件发生率和严重性,结果显示是一致的,且与应用rhG-CSF的患者无区别。

  自第1个化疗周期开始使用PEG-rhG-CSF,可以显著有效地预防化疗所致的3/4级中性粒细胞减少症发生率及减少的持续时间,减少患者在整个化疗周期内发生感染的风险。本研究结果与国外PEGrhG-CSF(聚乙二醇非格司亭)和本品Ⅱ期/Ⅲ期临床试验的结果类似。

  在国外一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中,123例结直肠癌患者在化疗中应用聚乙二醇非格司亭,FN发生率为2%。一项非小细胞肺癌的II期临床试验研究中,30例化疗患者采用聚乙二醇非格司亭,第1个化疗周期中有1例患者发生FN。

  一项以Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者为研究对象,采用紫杉醇联合卡铂14 d密集化疗方案的Ⅰ期临床试验研究中,40例患者化疗后采用聚乙二醇非格司亭,只有1例患者在第4个周期发生3级FN。在一项乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的随机对照双盲试验中,试验组和对照组聚乙二醇非格司亭分别于患者化疗结束后4h和24(±2)h给药,非小细胞肺癌的患者试验组和对照组分别纳入44例,第1个化疗周期FN的发生均为0;卵巢癌的患者试验组纳入8例,对照组纳入11例,第1个周期试验组1例患者发生FN,对照组2例患者发生FN。

  本研究PEG-rhG-CSF 最常见的不良反应为骨痛、关节痛、肌肉酸痛,一般持续2~3 d,能够耐受。对于中度骨痛,给予布洛芬、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药进行治疗。未发现相关的罕见不良反应,如脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重变态反应等。

  本研究药品与上市前的临床试验相比未出现新的不良反应,但发生率明显低于国外同类产品的报道,国外相关研究骨痛发生率为25%~38%。其原因可能是本研究入组的较晚期患者较多,Ⅳ期患者占35.48%,疾病并发症影响了疼痛和药物相关性的客观评价。此外,也可能与患者接受化疗使用的药物有关,如紫杉类药物可引起骨痛。

  综上所述,本项多中心、前瞻性、开放的临床研究显示,在上市后多瘤种、不同化疗方案应用的情况下,特别是多个化疗周期连续应用时,PEG-rhG-CSF的不良反应在可耐受范围内,每个化疗周期仅需用药1次即可达到有效预防中性粒细胞减少症的作用,为我国患者化疗时预防性使用rhG-CSF类药物提供了新的选择,同时为临床合理应用PEG-rhG-CSF提供了新的依据。


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